Il complesso risale alla fine del Quattrocento, anche se sono documentati precedenti tentativi d’insediamenti dei Frati Minori a Potenza Picena. Il padre Bernardino Pulcinelli così parla di questo Convento: “A poca distanza dal paese, posato su una ridente collina, fra le vallate dell’Asola e del Potenza, circondato da una Selva, sorge il convento dei Frati Minori. La sua origine è relativamente recente. Da una Bolla di Pio II, datata 27 Maggio 1463, si può rilevare come fosse stat chiesta dai Magistrati del luogo la facoltà di erigere un convento; ma, essendo sorte in seguito controversie tra il comune e i Religiosi circa l’ubicazione, non si fece più nulla.Solo nel 1497, dopo benevoli trattative, per l’autorità del Papa Alessandro VI, i Religiosi presero solennemente possesso del terreno sul quale doveva sorgere il Convento e se ne iniziò così la costruzione che in breve fu pronta a ricevere i Frati e fu dedicata a S.Antonio di Padova. Fino alla soppressione napoleonica i Religiosi vissero pacificamente nella loro dimora; poi furono cacciati e tutto fu disperso.Con la ricostruzione del Governo Pontificio, i Religiosi tentarono di riprendere la Chiesa e l’annesso Convento; ma solo nel 1831, dopo molte peripezie, riuscirono a riaverlo. Furono subito e con ingenti sacrifici intrapresi i lavori di restauro e d’adattamento e tutto fu pronto nel 1835. Da quell’anno al 1867 il Convento ospitò anche gli studi superiori dei Frati Minori.
Con la soppressione sancita dal Governo Italiano, i Religiosi furono di nuovo cacciati dal loro Convento e così tutto andò perso.Più tardi tornarono i Frati al loro nido devastato e, dopo nuovi restauri, dal 1894 è stata sede del Collegio dei Piccoli Missionari di S.Antonio, giardino di vocazioni serafiche della Provincia religiosa delle Marche che conta tra le sue fila uomini illustri nelle scienze e nella santità.
La Chiesa restaurata tra la fine del sec.XIX e l’inizio del sec.XX ha una sua bellezza caratteristica, segnata dalla semplicità e dalla povertà. Importanti opere pittoriche la ornano; in essa hanno avuto sepoltura alcune tra le famiglie santesi (di Montesanto) più in vista: i Marefoschi, gli Scoccia, i Mancinforte. Questi ultimi sono stati i committenti della tavola attribuita a Bernardino di Mariotto (“Madonna col Bambino tra i Santi Francesco e Antonio” – anno 1506) ora conservata in Comune, e della nota “Crocifissione! del veneto Jacopo Negretti, detto Palma il Giovane (1599 – olio su tela, 290×180 cm). rilevante anche la pala dell’altare maggiore di Simone De Magistris (1576 – olio su tela, 294×182 cm).
Recentemente il Prof. Vittorio Sgarbi, illustre critico d’Arte, ha visitato la Chiesa dei Frati Minori per ammirare queste due opere magnifiche.